Năm 2007, trên đường đi du lịch Tây Tạng, Mã Dược bị xuyên không trở về Trung Hoa cổ đại cuối thời Đông Hán năm 184 sau Công Nguyên. Nơi đây đang có cuộc chiến tranh giữa quân triều đình và giặc Khăn vàng. Mã Dược muốn gia nhập quân Triều đình nhưng khi đến báo danh, bị một tên quan tham vu khống là giặc Khăn vàng, định đem đi chém đầu để lĩnh thưởng, giây phút đó, hắn vô tình được một toán Khăn vàng cứu mạng.

Từ đó hắn trở thành một tên giặc Hoàng Cân (Giặc Khăn Vàng) bị sĩ phu trong thiên hạ phỉ nhổ. Biết bao lần muốn từ bỏ để đi tìm con đường của chính nghĩa. Nhưng hắn rốt cuộc vẫn là một người mang nặng tình nghĩa, vì báo đáp ơn cứu mạng của ân nhân mà lưu lại nơi này chém chém giết giết.

Để tồn tại nơi loạn lạc này, hắn tự kiến tạo cho mình một binh đoàn Hổ Lang Kỵ chinh chiến thiên hạ, chiếm đất công thành. Những mưu kế thâm sâu, tàn nhẫn với kẻ thù, ngoan độc với chính bản thân thêm vào đó là những tình cảm nam nữ xen lẫn một vài tình tiết nóng bỏng làm cho bộ truyện như một bản nhạc bi hùng có thêm những nốt lặng kéo dài, khiến cho Hỗn Tại Tam Quốc Làm Quân Phiệt mặc dù không giống như những truyện cùng thể loại khác nhưng có sức hút rất lớn.